Найславетнішою сторінкою в житті Костянтина Острозького стала перемога князя у великій битві під містечком Орша, що на території сучасної Білорусі. Ця битва була ключовою перемогою Великого Гетьмана Литовського, у Московсько-Литовській війні (1512 — 1522 рр.) яку ще називають Десятирічною війною.
В ході війни у 1514 році, московити захоплюють Смоленськ, що стало найбільшим успіхом московського війська. Захопивши Смоленськ московські війська кинулись грабувати околиці та захопили ряд інших міст. Через деякий час московські війська на чолі з Іваном Челядіним вирушили в бік містечка Орша.
Назустріч загарбникам на чолі дванадцятитисячного війська вирушає великий гетьман литовський — Костянтин Острозький. Дві армії зустрілись біля Орші (Білорусь), розділяло їх тільки русло Дніпра. Вночі 7 вересня князю Острозькому вдається привернути увагу московських розвідників до свого табору. Натомість військо Острозького під покровом ночі спускається нижче по течії Дніпра та побудувавши переправу переходить на інший бік ріки, де вже стояв табір московитів.
Московські дозорні доповідали своїм воєводам про переправу війська Острозького через Дніпро, та пропонували його атакувати на переправі, Сигизмунд фон Герберштейн дипломат Священної Римської імперії приписує Івану Челядіну наступні слова: «Подождем до тех пор, пока не переправится все войско, ибо наши силы настолько велики, что, без сомнения, мы без особого усилия сможем либо смять это войско, либо окружить его и гнать, как скот, до самой Москвы.» Даний факт є підтвердженням переважаючої чисельності московського війська.
Своє військо Костянтин Острозький вибудовує в дві лінії. В першій лінії по центру розташувались латники (піші воїни одягнуті у важкі обладунки) по флангах від піхоти легка литовська кіннота. В центрі також було розміщено частину артилерії. В другій лінії було розміщено важку польську кінноту, по флангах якої розміщувалась легка кіннота. Крім того, на узліссі з правого флангу, князь Острозький розташував засідку із гармат, котрі прикривала частина піхоти. Під час битви Костянтин Іванович робив ставку на взаємодію всіх родів військ на полі битви.
Московські війська вишикувалися в три лінії, виключно з кавалерії. Управління військом також було застаріле на той час, і по суті керувалось ще по лекалах періоду Русі, поділялось на полк правої і лівої руки. Полком правої руки керував Михайло Булгаков-Голиця, полком лівої руки — Іван Челядін. Між двома московськими воєначальниками був так званий «местнический спор», суперечка яка мала б визначити хто з командувачів мав би бути головним. Сучасні дослідники вираховують чисельність московського війська від 14 до 18 тисяч, хоча король Сигизмунд I у листах, що розійшлись монархам західної Європи говорив про 80-ти тисячне московське військо яке розбив князь Острозький.
Битву розпочав Костянтин Острозький, віддавши наказ артилерії, що розташовувалася в центрі його війська, почати обстріл полку правої руки, котрий був під командуванням князя Михайла Булгакова – Голиці. Московські війська не змогли довго стояти під обстрілом гармат, і рушили в атаку на лівий фланг польсько-литовського війська. Спершу атака московитів розвивалася вдало, проте князь Острозький задіяв важку кавалерію, і атака московитів захлинулась. Іван Челядін не поспішав допомагати Булгакову, і тому московські війська почали відступ.
Після провалу атаки князя Булгакова, атаку основними силами розпочав Іван Челядін, атакувавши правий фланг польсько-литовського війська. Спершу війська Острозького чинили жорстий опір, проте згодом почали вдавано відступати, чим заманили московські війська під вогонь артилерії.
Залпи гармат нанесли важких втрат московитам. В цей момент вже князь Булгаков не надав допомоги полкам Челядіна. Завершальним етапом битви стала контратака всього війська князя Острозького, полки Івана Челядіна почали відступати з поля битви проте були затиснуті біля річки Кропивна, де і зазнали найбільших втрат.
Сигизмунд фон Герберштейн у своєму трактаті «Записки про московитські справи» описуючи завершальний етап битви писав, що московські війська, намагаючись переправитись через Кропивну, тонули в такій кількості, що змусили її вийти з берегів.
Поразка московського війська була дуже важка, з 11 великих воєвод 6 потрапило в полон, в тому числі Іван Челядін і Михайло Булгаков — Голиця, 2 було вбито, і тільки тром вдалося втекти. Загальні ж втрати оцінюють від чотирьох до десяти тисяч вбитими. Костянтин Острозький проявив себе як розсудливий стратег, що використав розбіжності в московському таборі на свою користь і, не зважаючи на чисельну перевагу ворога, здобув рішучу перемогу.
Невдовзі після битви була створена картина на дубовій дошці розміром 165Х260 см. Автор картини невідомий, ним міг бути один з придворних майстрів-картографів, або художник був з кола Лукаса Кранаха Старшого. Подробиці у відтворенні деталей вказує на безпосереднього учасника битви. Картина зображує з висоти пташиного польоту різні етапи битви, про що свідчать одні і ті ж постаті, що з’являються у різних місцях. Картина «Битва під Оршею» — свого роду комікс XVI сторіччя. Її треба «читати» справа наліво, і глядач бачить увесь перебіг бою. Князь Костянтин Острозький зображений на картині тричі, у різні фази битви
Щоб вшанувати князя Острозького та його успіх у битві під Оршею, у столиці Литовської держави Вільно було організовано тріумфальний в’їзд князя в місто. Повернувшись в Острог, князь розпочав будівництво Богоявленського собору на замковій горі, що й сьогодні слугує окрасою міста. Битва під Оршею стала вирішальною битвою в тій війні. Здобувши перемогу, князь Костянтин зупинив подальшу експансію Великого князівства Московського на захід, знищивши еліту московського війська.
За значні заслуги Костянтина Острозького було відзначено привілеєм ставити печатки «червоним воском». Таким правом до цього могли користуватись тільки особи королівської крові. Такий же привілей по спадковості отримали й нащадки славного князя Костянтина. До кінця життя Костянтин Іванович залишався гетьманом Великого князівства Литовського. У 1511 р. став каштеляном Віленського замку, а в 1522 р. — троцьким воєводою. Ці посади вважалися найвищими у владній ієрархії Великого князівства Литовського.